概述

• 发病率：美国每年每10万人约0.68 - 0.78例
• 常见原发部位：胃（60%）、小肠（30%）
• 症状：早饱、腹部不适、腹腔出血、胃肠道出血、贫血相关疲劳等
• 转移部位：肝和/或腹膜常见，淋巴结转移罕见

初始评估和检查

• 多学科团队管理
• 检查要素
  • 病史和体格检查
  • 原发部位和胸部影像学检查
  • 选择性患者行超声内镜检查
  • 必要时行内镜检查
  • 手术评估
• 基因分型建议
• 不同大小GIST检查要求
  • 极小GIST（<2cm）：腹/盆腔CT和/或MRI
  • 其他GIST：基线腹/盆腔CT和/或MRI，胸部CT或X线，可考虑PET/CT

初诊评估与处理

• 多学科团队评估治疗
• 活检与风险分层原则
• 影像学检查原则
• AJCC第8版分期
• 突变分析预测TKI疗效
• SDH或NF1突变无KIT/PDGFRA突变可考虑观察
• 特定部位局部进展期GIST考虑新辅助治疗
• SDH缺陷型GIST不推荐广泛手术
• 考虑基线胸部影像
• 病理提示非GIST肉瘤参考软组织肉瘤指南
• 与患者讨论后考虑内镜超声监测

活检与风险分层原则

• 内镜透壁活检优于经皮活检
• 形态学诊断为标准，辅助技术包括免疫组化和分子基因检测
• 复杂病例转诊有经验中心
• 风险分层：小活检或新辅助治疗后有病理效应时，可能需基于临床参数
• 不同部位GIST恶性潜能评估指南不同
• 肿瘤破裂与高复发风险相关

突变检测原则

• 约80% GIST有KIT突变，5% - 10%有PDGFRA突变
• 检测KIT和PDGFRA突变指导TKI治疗
• 不同突变对伊马替尼反应率不同
• 耐药通常由KIT或PDGFRA继发突变导致
• 约10% - 15% GIST无KIT或PDGFRA突变，检测SDH缺陷和其他驱动突变
• SDH突变GIST特点及治疗建议
• NF1相关GIST特点及处理建议
• 特定情况考虑生殖系KIT和PDGFRA检测

影像检查

检查目的

• 诊断、分期、再分期、监测治疗反应、随访复发

常用检查

• CT：增强CT用于初始分期评估腹部肿块及转移情况
• PET：辅助区分活性肿瘤、坏死组织、良恶性组织等
• MRI：有或无对比剂对肝转移灶解剖定义好

手术基本原则

可切除原发性GIST

• 手术切缘阴性
• 避免大范围解剖切除
• 通常不进行淋巴结清扫
• 避免肿瘤破裂和切开活检
• 镜下阳性切缘一般不再次切除
• 复杂多脏器切除需多学科会诊
• 直肠GIST考虑保留括约肌手术
• 合适部位可考虑微创方法
• 切除标本装袋取出

不可切除GIST

• 分子导向治疗为主
• 系统治疗有效或有症状时考虑手术

转移性GIST

• 分子导向治疗为主
• 特定情况考虑手术

手术前考虑

• 伊马替尼术前停用，术后可耐受口服药时重启
• 其他TKIs术前至少停用1周
• SDH生殖系突变患者术前进行24小时尿检测

治疗指南

可切除疾病

初始/术前治疗

• 手术：GIST（≥2cm）可切除且无显著并发症风险的主要治疗方法
• 术前伊马替尼
  • 适用情况：可切缘阴性但有显著并发症风险的患者
  • 剂量：初始400mg/d，KIT外显子9突变患者可增至800mg/d
  • 持续时间：至最大反应或有出血/症状时手术
  • 疗效评估：每8 - 12周腹/盆腔CT或MRI，必要时2 - 4周PET
  • 进展处理：进展则停药手术，未进展则继续原剂量并考虑切除
• 小GIST（<2cm）处理：有争议，有症状者手术切除，部分无高危特征者可定期内镜或影像学监测

术后治疗

• 伊马替尼推荐
  • 高/中危未用术前伊马替尼患者：术后使用至少36个月
  • 术前用伊马替尼患者：术后继续原剂量
  • 低危完全切除患者：可观察
  • 有残留患者：继续伊马替尼治疗至进展
• 复发风险评估：基于肿瘤有丝分裂率、大小和位置
• 手术协作：肿瘤内科医生和外科医生协作决定手术时机

不可切除、转移性或复发性疾病

• 治疗前基线影像学检查
• 伊马替尼治疗
  • 主要治疗方法
  • 评估疗效：每8 - 12周腹/盆腔CT或MRI，必要时2 - 4周PET
  • 无进展：考虑手术切除，不可行则继续用药
  • 持续用药：直至疾病进展
• 复发处理：按不可切除或转移性疾病处理

进展性疾病

• 进展定义：新病灶出现或肿瘤增大
• 处理方案
  • 伊马替尼剂量递增或换用舒尼替尼
  • 局限性进展：可继续原剂量伊马替尼，处理进展病灶
  • 伊马替尼和舒尼替尼进展：推荐瑞戈非尼
  • 其他药物选择：索拉非尼、达沙替尼等
  • 重新引入有效TKI治疗
  • 考虑临床试验

初始新辅助治疗

• KIT或PDGFRA突变用伊马替尼
• PDGFRA外显子18突变对伊马替尼不敏感用阿伐普利尼
• NTRK融合用NTRK导向疗法
• SDH缺陷型GIST用舒尼替尼、瑞戈非尼、观察或临床试验
• BRAF突变用BRAF导向疗法
• 其他突变不进行新辅助治疗
• 治疗前检测肿瘤突变
• 术前缩小肿瘤可降低手术风险时考虑新辅助治疗
• 出血、有症状肿瘤或不耐受治疗可手术

系统治疗

可切除疾病新辅助治疗

• 首选：伊马替尼（KIT或PDGFRA突变，除PDGFRA外显子18突变）；阿伐普利尼（PDGFRA外显子18突变）
• 特定情况可用：NTRK基因融合阳性GIST用拉罗替尼、恩曲替尼等；SDH缺陷型GIST用舒尼替尼、瑞戈非尼等

可切除疾病辅助治疗

• 首选：伊马替尼（复发风险高的患者）

不可切除、进展或转移性疾病治疗

• 伊马替尼敏感：一线伊马替尼，二线舒尼替尼，三线瑞戈非尼，四线瑞普替尼
• 伊马替尼不敏感：一线阿伐普利尼，二线达沙替尼
• 其他突变：NTRK基因融合阳性GIST用拉罗替尼等；SDH缺陷型GIST用舒尼替尼等

伊马替尼治疗

术前伊马替尼

• 前瞻性研究评估疗效
  • RTOG 0132/ACRIN 6665研究：不同疾病类型患者的缓解率、无进展和总生存率
  • MD Anderson癌症中心研究：响应率、无病生存期和复发预测因素
  • Fiore等研究：提高可切除性、降低手术发病率及生存情况
  • 前瞻性BFR14 III期亚组分析：部分缓解率、手术切除情况及生存情况
• 考虑因素
  • 最大响应可能需≥6个月治疗
  • 影响复发风险评估，仅降低手术发病率时考虑
  • 个体化决策

术后伊马替尼

• 手术治愈情况及复发率
  • 约85%患者可完全切除，至少50%复发转移，5年生存率约50%
  • 高危GIST切除后中位复发时间约2年
• 辅助治疗时长研究
  • ACOSOG Z9001研究：术后1年伊马替尼提高无复发生存率（RFS）
  • EORTC - 62024研究：2年辅助伊马替尼改善RFS
  • 斯堪的纳维亚肉瘤组（SSG XVIII/AIO）研究：36个月术后伊马替尼提高RFS和总生存率（OS）

毒性管理

• 常见副作用：液体潴留、腹泻等，长期治疗可能改善
• 严重副作用：肝功能异常等，停药后常改善
• 处理措施：严重副作用不能控制时，停用伊马替尼后考虑舒尼替尼

舒尼替尼治疗

疗效

• 治疗伊马替尼耐药或不耐受GIST，随机III期安慰剂对照研究显示有临床获益
• 持续日剂量37.5mg的开放标签II期研究结果
• 国际研究报告的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）及KIT外显子9突变患者PFS较好

毒性管理

• 常见毒性：疲劳等，剂量中断或减少可管理
• 特殊毒性：手足皮肤反应（HFSR）、高血压、心脏毒性和甲状腺功能减退等，需密切监测和相应治疗

突变状态对一线酪氨酸激酶抑制剂（TKI）肿瘤响应的影响

KIT或PDGFRA突变GIST

伊马替尼敏感突变

• 突变比例：80%KIT突变，5% - 10%PDGFRA突变
• 疗效与突变关系
  • KIT外显子11突变：响应率、PFS和OS更好
  • KIT外显子9突变：标准剂量伊马替尼疗效差，高剂量可能改善
  • PDGFRA突变：多数有响应，D842V突变一般无响应
• 治疗推荐：敏感突变首选伊马替尼，特定KIT突变患者延长伊马替尼治疗有益

伊马替尼不敏感突变

• 治疗药物：阿伐普利尼用于不可切除或转移性PDGFRA外显子18突变GIST，包括D842V

无KIT或PDGFRA突变GIST

• SDH缺陷GIST：伊马替尼疗效有限，可考虑舒尼替尼、瑞戈非尼、帕唑帕尼等
• NTRK融合GIST：推荐拉罗替尼和恩曲替尼为一线治疗
• 其他基因组事件：如BRAF、NF1、FGFR改变，可用于识别潜在靶向治疗

TKI耐药管理

伊马替尼耐药

• 耐药类型：原发性和继发性耐药
• 治疗选择
  • 有限进展：继续原剂量伊马替尼，考虑手术等，或换舒尼替尼，或增加剂量
  • 广泛进展：换用其他TKI或增加伊马替尼剂量
  • PDGFRA D842V等突变：二线推荐达沙替尼

伊马替尼和舒尼替尼耐药

• 治疗药物：瑞戈非尼作为三线首选

伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼耐药

• 治疗药物：利培替尼作为四线首选，进展可增加剂量

伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼和利培替尼耐药

• 其他TKI：索拉非尼、尼罗替尼、帕唑帕尼、卡博替尼、依维莫司联合TKI等作为超说明书用药选择

阿伐普利尼耐药

• 进展情况治疗
  • 有限进展：继续阿伐普利尼，考虑其他措施
  • 广泛进展：更换TKI
• 推荐药物：达沙替尼作为二线，利培替尼可在特定情况使用

疾病进展其他选择

• 局部进展：可考虑手术、消融等，有症状病变可用姑息放疗
• 持续进展：重复肿瘤活检，参加临床试验或最佳支持治疗，可考虑重新引入有效TKI或终身TKI治疗

进展期疾病治疗

• 一般不停止TKI治疗
• 肝转移考虑切除、消融或肝导向治疗
• 伊马替尼或舒尼替尼治疗有反应或疾病进展有限可考虑转移灶切除
• 考虑重新引入伊马替尼缓解症状

介入肿瘤学原则

导管导向治疗

-适用患者：不能耐受手术切除或病变不适合手术的患者

• 治疗方式
  • 经动脉栓塞（TAE）：肝动脉输送栓塞剂使血管淤滞，用于靶向治疗耐药的肝转移
  • 经动脉化疗栓塞（TACE）：包括传统TACE和药物洗脱珠TACE（DEB - TACE），用于TKI耐药的GIST肝转移
  • 经动脉放射性栓塞（TARE）：利用钇 - 90发射微球局部放疗，用于TKI耐药的肝转移GIST

消融治疗

• 治疗原理：热或非热疗法使肿瘤细胞死亡
• 适用患者：TKI治疗进展、不可切除转移或有手术禁忌的患者
• 治疗方式：射频消融、微波消融、冷冻消融等

治疗反应评估

可切除疾病

• 基线检查：增强腹部/盆腔CT或MRI，可考虑FDG - PET/CT
• 评估频率：每8 - 12周CT或MRI评估术前TKI反应

不可切除、复发或转移性疾病

• 基线检查：同可切除疾病
• 评估频率：治疗开始后每8 - 12周CT或MRI评估TKI反应

随访治疗

• 最大反应可能需≥6个月治疗
• 治疗2 - 4周后FDG - PET/CT可提示TKI疗效
• 疾病缓解可减少影像评估频率
• 对比增强CT或MR结合临床判断进展，FDG - PET/CT辅助
• 监测最大反应，达到后手术
• 医学肿瘤学家和外科医生协作确定手术时机

随访

完全切除原发疾病

• 前5年每3 - 6个月CT或MRI，之后每年一次，10年后个体化

不完全切除或术中发现转移疾病

• 每3 - 6个月CT或MRI

TKI治疗持续时间

• 建议：只要患者有临床获益（缓解或疾病稳定），应持续按规定剂量进行TKI治疗
• 姑息治疗：终身TKI治疗是最佳支持治疗的重要组成部分

监测

• 检查频率
  • 每3 - 6个月全面病史和体格检查
  • 3 - 5年内每3 - 6个月腹/盆腔CT扫描，之后每年一次
• 低风险或小肿瘤：可减少监测频率
• 进展判断：CT或MRI结合临床判断，必要时PET/CT

预后因素

• 病理特征：肿瘤大小、有丝分裂率、肿瘤部位用于风险分层
• 基因突变：KIT、PDGFRA突变状态影响TKI治疗反应和预后
• 其他因素：女性接受标准剂量伊马替尼治疗PFS和OS更高